Celldöd är ett normalt livsfenomen, och dess relaterade forskning har varit en hotspot inom life science. Av de olika mekanismerna för en mening är celldödssättet också olika, vanlig cellapoptos, pyroptos, nekros, stickdöd och så vidare. Bland dem har järndöd, en ny typ av celldödsmetod som namngavs 2012, hamnat i fokus för forskningen de senaste åren. I likhet med järn är koppar också ett oumbärligt spårämne i alla levande organismer och hålls vanligtvis på extremt låga nivåer i däggdjursceller. Intracellulära kopparjonkoncentrationer över tröskeln för att upprätthålla den homeostatiska mekanismen skulle också uppvisa cytotoxicitet.

I mars 2022 publicerade tidningen Science en vetenskaplig artikel med titeln Koppar-inducerad celldöd genom att rikta in sig på lipoylerat TCA-cykelprotein under dess celldödstema, och den första författaren är Peter Tsvetkov, från Todd R. Golub-teamet vid Broad Institute of Harvard och MIT . I den här artikeln skiljer sig förekomstmekanismen i forskarnas utdelning klart från det kända kontrollerade celldödssättet för cellapoptos, pyroptos, nekrotisk apoptos och järndöd, kallad "koppardöd" (Cuproptosis).

Genom analys av fenomen, mekanismer och sjukdomsmodeller fann forskarna att koppardöd sker genom direkt bindning av koppar till de lipoacylerade komponenterna i trikarboxylsyracykeln (TCA). Detta leder till aggregering av lipoylerade proteiner och förlust av järn-svavelklusterproteiner, vilket utlöser proteotoxisk stress och i slutändan celldöd.

Forskarna testade först 489 olika cellinjer med olika strukturer av kopparjonofor och visade att kopparjonofor kan inducera celldöd, vilket främst beror på intracellulär kopparansamling. För att verifiera om detta dödssätt påverkas av kända sätt för celldöd, behandlade forskarna celler genom att slå ner BAXhe BAK1, en nyckelfaktor för cellapoptos, och använda kända hämmare av celldödsläge (kaspashämmare av apoptos, järndöd Ferrostatin -1, nekrofärgning-1 till nekrotiserande apoptos och N-pankreatisk cystein som svar på oxidativ stress), och fann att kopparjonoforinducerad celldöd inte eliminerades. Detta tyder på att celldöd av kopparjonofor är en distinkt mekanism från det kända sättet för celldöd.

Under tiden observerade forskarna att celler, som är mer beroende av mitokondriell andning, var cirka 1 000 gånger känsligare för kopparjoninducerare än för glykolytiskt beroende celler. Behandling med mitokondriella antioxidanter, fettsyror och mitokondriella funktionella medel kan avsevärt förändra cellernas känslighet för kopparjoner.

Dessutom reducerade elektrontransportkedjan (ETC) komplexhämmare, samt hämning av mitokondriellt pyruvatupptag, kopparinducerad celldöd, varav ingen hade effekt på järndöd. Samtidigt fann man att mängden trikarboxylsyracykelrelaterade metaboliter (TCA) förändrades i celler behandlade med kopparbäraren, vilket indikerar att celldöd kan verka i trikarboxylsyracykelstadiet (TCA).

För att ytterligare utforska de metaboliska vägarna för koppardöd identifierade en genomomfattande CRISPR-Case9-screening av funktionsförlust sju gener associerade med kopparjonofor-inducerad celldöd, inklusive FDX 1. Studier bekräftade att FDX 1 och proteinlipoylering var nyckelfaktorer av kopparjonofor-inducerad celldöd. Överskottet av koppar främjar förlusten av FDEX 1 av lipoylerade proteiner, vilket leder till fullständig förlust av proteinlipoyleringsfunktion och ackumulering av intracellulärt pyruvat, A-kuproglutarat och konsumtionen av succinat, vilket indikerar att förlusten av

Sammantaget upptäckte teamet en ny typ av celldödsmetod och döpte den till koppardöd (Cuproptosis) för att skilja den från befintliga celldödsmetoder. Huvudprocessen för koppardöd beror på ackumuleringen av intracellulära kopparjoner, som direkt binder de lipoylerade komponenterna i trikarboxylsyracykeln (TCA), vilket leder till aggregation och avreglering av dessa proteiner, vilket blockerar trikarboxylsyracykeln (TCA), utlöser proteotoxisk stress och inducerar celldöd. Teamet avslöjade vidare att FDX 1 är en nyckelregulator för koppardöd och en uppströmsregulator för proteinacylering.

Överflödet av FDX 1 och lipoylerade proteiner är starkt associerat med en mängd olika mänskliga tumörer. Cellinjer med höga nivåer av lipoylerade proteiner bekräftades vara mer känsliga för koppardöd. Dessa fynd tyder på att kopparjonofor kan vara ett potentiellt terapeutiskt medel för cancerceller med sådana metabola egenskaper.